Así que es fácil entender por qué muchos de los detalles operativos de los cerebros humanos (e incluso los cerebros de ratones y organismos mucho más simples) siguen siendo tan misteriosos, incluso a los neurocientíficos. La gente a menudo piensa en la tecnología como ciencia aplicada, pero el estudio científico del cerebro es esencialmente tecnología de sensores aplicada. Cada invención de una nueva forma de medir la actividad cerebral, incluidos los electrodos en el cuero cabelludo, las resonancias magnéticas y los microchips presionados en la superficie de la corteza, ha desbloqueado importantes avances en nuestra comprensión del más complejo y más humano de todos nuestros órganos.
El cerebro es esencialmente un órgano eléctrico, y ese hecho sumado a su consistencia gelatinosa plantean un duro problema tecnológico. En 2010, me reuní con destacados neurocientíficos en el Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) para explorar cómo podríamos usar la microelectrónica avanzada para inventar un nuevo sensor. Nuestro objetivo: escuchar las conversaciones eléctricas que tienen lugar entre miles de neuronas a la vez en cualquier dedal de tejido cerebral.
Timothy D. Harris, científico sénior del HHMI, me dijo que “Necesitamos registrar cada pico de cada neurona” en un circuito neuronal localizado dentro de un animal que se mueve libremente. Eso significaría construir una sonda digital lo suficientemente larga para llegar a cualquier parte del órgano pensante, pero lo suficientemente delgada como para no destruir los tejidos frágiles en su camino. mientras el cerebro guía al cuerpo a través de comportamientos complejos.
Para un ingeniero eléctrico, esos requisitos se suman a una tarea muy alta. Pero más de una década de investigación y desarrollo por parte de un equipo global multidisciplinario de ingenieros, neurocientíficos y diseñadores de software finalmente ha superado el desafío y ha producido una nueva herramienta extraordinaria que ahora se está utilizando en cientos de laboratorios de todo el mundo.
Como científico jefe en Imec, un instituto de investigación y desarrollo de nanoelectrónica independiente líder en Bélgica, vi la oportunidad de ampliar la tecnología avanzada de semiconductores para servir a nuevas y amplias franjas de la biomedicina y la ciencia del cerebro. Visualizar y guiar los aspectos tecnológicos de este ambicioso proyecto ha sido uno de los aspectos más destacados de mi carrera.
Llamamos al sistema Neuropíxeles porque funciona como una imagen dispositivo, pero uno que registra campos eléctricos en lugar de fotónicos. Los primeros experimentos que ya están en marcha, incluidos algunos en humanos, han ayudado a explorar preguntas antiguas sobre el cerebro. ¿Cómo producen las necesidades fisiológicas impulsos motivacionales, como la sed y el hambre? ¿Qué regula los comportamientos esenciales para la supervivencia? ¿Cómo mapea nuestro sistema neuronal la posición de un individuo dentro de un entorno físico?
Los éxitos en estos estudios preliminares nos dan la confianza de que Neuropixels está cambiando la neurociencia a un nivel superior que brindará información más rápida sobre una amplia gama de comportamientos normales y potencialmente permitirá mejores tratamientos para trastornos cerebrales como la epilepsia y la enfermedad de Parkinson .
Versión 2.0 del sistema, demostrada el año pasado , aumenta el recuento de sensores en aproximadamente un orden de magnitud con respecto a la versión inicial producida solo cuatro años antes. Allana el camino para futuras interfaces cerebro-computadora que pueden permitir que las personas paralizadas se comuniquen a velocidades cercanas a las de una conversación normal. Con la versión 3.0 ya en desarrollo temprano, creemos que Neuropixels es solo el comienzo de un largo camino de crecimiento exponencial de capacidades similar a la Ley de Moore.
En la década de 1950,, los investigadores utilizaron un sensor electrónico primitivo para identificar las neuronas que fallan y que dan lugar a la enfermedad de Parkinson. Durante los 70 años transcurridos desde entonces, la tecnología ha avanzado mucho, ya que la revolución de la microelectrónica miniaturizó todos los componentes que forman parte de una sonda cerebral: desde los electrodos que captan los diminutos picos de voltaje que emiten las neuronas cuando disparan, hasta los amplificadores y digitalizadores que aumentar las señales y reducir el ruido, a los cables delgados que transmiten energía a la sonda y llevan los datos.
Cuando comencé a trabajar con neurocientíficos del HHMI en 2010, las mejores sondas de electrofisiología, fabricadas por NeuroNexus y Blackrock Neurotech, podrían grabar la actividad de aproximadamente 100 neuronas a la vez. Pero solo pudieron monitorear las células en las áreas corticales cercanas a la superficie del cerebro. Por lo tanto, los sensores superficiales no pudieron acceder a regiones cerebrales profundas, como el hipotálamo, el tálamo, los ganglios basales y el sistema límbico, que gobiernan el hambre, la sed, el sueño, el dolor, la memoria, las emociones y otras percepciones y comportamientos importantes. Empresas como Plexon fabrican sondas que llegan más profundamente al cerebro, pero se limitan a la toma de muestras 10 a 15 neuronas simultáneamente. Nos fijamos el objetivo audaz de mejorar ese número en uno o dos órdenes de magnitud.
Necesitábamos una manera de colocar miles de electrodos del tamaño de un micrómetro directamente en contacto con columnas verticales de neuronas, en cualquier parte del cerebro.
Para entender cómo funcionan los circuitos cerebrales, realmente necesitamos registrar la actividad individual y rápida de cientos de neuronas mientras intercambian información en un animal vivo. Los electrodos externos en el cráneo no tienen suficiente resolución espacial y la tecnología de resonancia magnética funcional carece de la velocidad necesaria para registrar señales que cambian rápidamente. Escuchar a escondidas estas conversaciones requiere estar en la habitación donde sucede: necesitábamos una forma de colocar miles de electrodos del tamaño de un micrómetro directamente en contacto con columnas verticales de neuronas, en cualquier parte del cerebro. (Fortuitamente, los neurocientíficos han descubierto que cuando una región del cerebro está activa, las señales correlacionadas pasan a través de la región tanto vertical como horizontalmente).
Estos objetivos funcionales impulsaron nuestro diseño delgados vástagos de silicona llenos de sensores eléctricos. Sin embargo, pronto nos dimos cuenta de que nos enfrentábamos a un problema importante de materiales. Necesitaríamos usar la fábrica CMOS de Imec para producir en masa dispositivos complejos por miles para hacerlos asequibles para los laboratorios de investigación. Pero la electrónica compatible con CMOS es rígida cuando se empaqueta a alta densidad.
El cerebro, en cambio, tiene la misma elasticidad que el yogur griego. Intente insertar hebras de pasta de cabello de ángel en el yogur y luego agítelas varias veces, y verá el problema. Si la pasta está demasiado húmeda, se doblará al entrar o no entrará en absoluto. Demasiado seco, y se rompe. ¿Cómo construiríamos vástagos que pudieran permanecer rectos pero que se flexionaran lo suficiente dentro de un cerebro que se tambalea para permanecer intactos durante meses sin dañar las células cerebrales adyacentes?
Los expertos en biología cerebral sugirieron que usáramos oro o platino para los electrodos y un polímero organometálico para los mangos. Pero ninguno de ellos es compatible con la fabricación avanzada de CMOS. Después de algunas investigaciones y mucha ingeniería, mi colega de Imec Silke Musa inventó un formulario de nitruro de titanio , una electrocerámica extremadamente resistente, compatible con CMOS fabs y cerebros de animales. El material también es poroso, lo que le confiere una baja impedancia; esa calidad es muy útil para obtener corrientes y limpiar las señales sin calentar las celdas cercanas, crear ruido y estropear los datos.
Gracias a una enorme cantidad de investigación en ciencia de materiales y algunas técnicas prestadas de sistemas microelectromecánicos (MEMS), ahora podemos controlar las tensiones internas creadas durante la deposición y el grabado de los vástagos de silicio y los electrodos de nitruro de titanio para que los vástagos siempre salen casi perfectamente rectos, a pesar de tener solo 23 micrómetros (µm) de espesor. Cada sonda consta de cuatro vástagos paralelos, y cada vástago está tachonado con 1280 electrodos. Con 1 centímetro de largo, las sondas son lo suficientemente largas como para llegar a cualquier punto del cerebro de un ratón. Los estudios con ratones publicados en 2021 mostraron que los dispositivos Neuropixels 2.0 pueden recopilar datos de las mismas neuronas de forma continua durante más de seis meses mientras los roedores continúan con sus vidas.
La diferencia de mil veces en la elasticidad entre los vástagos compatibles con CMOS y el tejido cerebral nos presentó otro problema importante durante estos estudios a largo plazo: cómo realizar un seguimiento de las neuronas individuales a medida que las sondas inevitablemente cambian de posición en relación con el cerebro en movimiento. Las neuronas tienen un tamaño de 20 a 100 µm; cada píxel cuadrado (como llamamos a los electrodos) tiene 15 µm de ancho, lo suficientemente pequeño como para registrar la actividad aislada de una sola neurona. Pero durante seis meses de actividad, la sonda en su conjunto puede moverse dentro del cerebro hasta 500 µm. Cualquier píxel en particular puede ver varias neuronas ir y venir durante ese tiempo.
Los 1.280 electrodos en cada vástago son direccionables individualmente, y los cuatro vástagos paralelos nos brindan una lectura 2D efectiva, que es bastante análoga a la imagen de una cámara CMOS, y la inspiración por el nombre Neuropixels. Esa similitud me hizo darme cuenta de que este problema de las neuronas que se desplazan en relación con los píxeles es directamente análogo a la estabilización de imagen. Al igual que el sujeto filmado por una cámara temblorosa, las neuronas en una parte del cerebro están correlacionadas en su comportamiento eléctrico. Pudimos adaptar el conocimiento y los algoritmos desarrollados hace años para corregir el movimiento de la cámara para resolver nuestro problema del movimiento de la sonda. Con el software de estabilización activo, ahora podemos aplicar correcciones automáticas cuando los circuitos neuronales se mueven a través de cualquiera o todos los cuatro vástagos.
La versión 2.0 redujo el headstage, la placa que se encuentra fuera del cráneo, controla las sondas implantadas y emite datos digitales, al tamaño de una miniatura. Un solo cabezal y base ahora pueden soportar dos sondas, cada una con cuatro vástagos, para un total de 10,240 electrodos de registro. El software de control y las aplicaciones escritas por una base de usuarios de rápido crecimiento de investigadores de Neuropixels permiten un muestreo de 30 kilohercios en tiempo real de la actividad de activación de 768 neuronas distintas a la vez, seleccionadas a voluntad de las miles de neuronas tocadas por las sondas. Esa alta tasa de muestreo, que es 500 veces más rápida que los 60 fotogramas por segundo que suelen registrar los chips de imágenes CMOS, produce una avalancha de datos, pero los dispositivos aún no pueden capturar la actividad de cada neurona contactada. Los continuos avances en computación nos ayudarán a aliviar esas limitaciones de ancho de banda en futuras generaciones de la tecnología.
En solo cuatro años , casi hemos duplicado la densidad de píxeles, duplicado el número de píxeles que podemos grabar simultáneamente, y aumentó el recuento total de píxeles más de diez veces, mientras que redujo el tamaño de la electrónica externa a la mitad. Ese ritmo de progreso similar a la Ley de Moore ha sido impulsado en gran parte por el uso de procesos de fabricación de CMOS y MEMS a escala comercial, y vemos que continúa.
Un diseño de próxima generación, Neuropixels 3.0, ya está en desarrollo y está en camino para su lanzamiento alrededor de 2025, manteniendo una cadencia de cuatro años. En 3.0, esperamos que el recuento de píxeles vuelva a aumentar, para permitir la escucha de entre 50.000 y 100.000 neuronas. También apuntamos a agregar sondas y triplicar o cuadruplicar el ancho de banda de salida, al mismo tiempo que reducimos la base por otro factor de dos.
Que el ritmo de progreso similar a la Ley de Moore ha sido impulsado en gran parte por el uso de procesos de fabricación de CMOS a escala comercial.
Tal como ocurría con los microchips en los primeros días de la industria de los semiconductores, es difícil predecir todas las aplicaciones que encontrará la tecnología Neuropixels. La adopción se ha disparado desde 2017. Los investigadores de más de 650 laboratorios de todo el mundo ahora usan dispositivos Neuropixels y un Ha aparecido una próspera comunidad de código abierto para crear aplicaciones para ellos. Ha sido fascinante ver los proyectos que han surgido: Por ejemplo, el Allen Institute for Brain Science en Seattle usó recientemente Neuropixels para crear una base de datos de actividad de más de 100.000 neuronas involucradas en la percepción visual, mientras que un grupo de la Universidad de Stanford usó los dispositivos para mapear cómo se manifiesta la sensación de sed en 34 partes diferentes del cerebro del ratón.
Hemos comenzado a fabricar sondas más largas de hasta 5 cm y ha Hemos definido un camino para sondas de 15 cm, lo suficientemente grandes como para llegar al centro de un cerebro humano. Los primeros ensayos de Neuropixels en humanos fueron un éxito, y pronto esperamos que los dispositivos se utilicen para posicionar mejor los estimuladores implantados que calman los temblores causados por la enfermedad de Parkinson, con una precisión de 10 µm. Pronto, los dispositivos también pueden ayudar a identificar qué regiones están causando convulsiones en el cerebro de las personas con epilepsia, de modo que la cirugía correctiva elimine las partes problemáticas y nada más.
Las generaciones futuras de la tecnología podrían desempeñar un papel clave como sensores que permitir que las personas que quedan “atrapadas” por enfermedades neurodegenerativas o lesiones traumáticas se comuniquen a velocidades cercanas a las de una conversación típica. Cada año, unas 64.000 personas en todo el mundo
desarrollar enfermedad de la neurona motora , una de las causas más comunes de tal atrapamiento. Aunque queda mucho trabajo por delante para aprovechar el potencial de los neuropíxeles para esta aplicación crítica, creemos que la comunicación rápida y práctica basada en el cerebro requerirá un control preciso de la actividad de un gran número de neuronas durante largos períodos de tiempo.
Ha tardado mucho en llegar una interfaz eléctrica de analógico a digital desde el software húmedo hasta el hardware. Pero gracias a una feliz confluencia de avances en neurociencia e ingeniería microelectrónica, finalmente tenemos una herramienta que nos permitirá comenzar a aplicar ingeniería inversa a las maravillas del cerebro.
Este artículo aparece en la edición impresa de junio de 2022 como “Escuchando a escondidas el cerebro”.
